桂王政权是南明最后建立且历时最久的小朝廷。清军占领江南和东南沿海广大地区后,1646年9月,又以优势兵力向广东及西南腹地发动进攻,企图一举消灭西南的抗清武装。11月,明广西巡抚瞿式耜、两广总督丁魁楚、湖广总督何腾蛟等拥立桂王朱由榔在广东肇庆即皇帝位,改元永历,准备继续抗清。桂王政府虽然内部矛盾重重,腐败不堪。永历政权的主要地盘在广西,由于先后得到大顺军和大西军的支持,坚持时间最长,抗清的力量也最强。1647年正月,清降将李成栋率军由福建进入广东,攻下广州,继陷肇庆,进犯广西。拥立桂王的两广总督丁魁楚降清,桂王政府内部一片混乱。桂王先后逃到梧州、桂林、全州、武冈等地,席不暇暖。由于瞿式耜在桂林坚守和抗清义军在敌后牵制,最后才算保住了广西的一角。1648年,是抗清斗争形势重大转变的一年。原来占据江西的清降将金声桓和占据广东的降将李成栋,由于没有达到个人目的,对清廷不满,在人民坚持抗清斗争的影响下,他们先后反正。大顺军与明军乘机反攻,几乎收复了湖广地区的全部失地,局势为之一变。永历政权是明朝官府和明末农民起义军联合抗清的组合,但矛盾重重,大大削弱了抗清的力量。1649年春,清军攻破南昌,金声桓败死。李成栋由广东驰援渡水时溺死。何腾蛟在湘潭被俘,不屈牺牲。不久,清军攻入桂林,瞿式耜被俘不屈而死。1651年桂林失陷,永历政权在广西无立足之地。朱由榔依附大西军孙可望、李定国,辗转于贵州、云南。孙、李两人争夺权位。1655年,李定国奉朱由榔至昆明,孙可望嫉妒李定国的功绩,由贵州进攻云南,被李定国打败,孙可望向清军投降。1657年,永历政权由昆明退到保山,又退到腾冲。1659年,朱由榔又逃到缅甸。1662年春,缅甸当局把朱由榔交给清军,吴三桂在昆明将朱由榔用弓弦绞死,李定国得到这个消息悲愤而死,坚持了十几年的永历政权灭亡。