至正十四年(1345)正月,张士诚在高邮建立大周政权后,对元朝发起了新的攻势。是年六月,破扬州城,声势大震。这样,京杭大动河已被切断,江南的岁贡及税粮都有断绝的危险。元顺帝十分惊慌,决定派脱脱率大军进攻高邮义军。九月,脱脱率领诸王、各省军马,甚至连西域、西番也派兵来助,所以号称百万,好不威风。十一月,元军将高邮包围得水泄不通。此时,元顺帝听信中书右丞哈麻等言,下令削夺脱脱的兵权和官爵。由于临阵易将,元军大乱,张十诚打开城门,乘机出击,大获全胜。百万元军,一时四散,无所从者,多投红巾军。高邮之役是元末农民起义的重要转折点。战前,元朝在镇压红巾军时很得手,不仅迫使刘福通缩小了活动范围,而且占领了徐寿辉天完政权的都城,高邮也已指日可下,但由于元朝内部的互相倾轧,结果反而不战自溃,自取灭亡。从此,元军几乎失去了镇压农民起义的能力,相反,起义军却从劣势转变为优势,重新壮大了自己的队伍,从至正十五年(1355)开始,进入了农民起义的新时期。