汉献帝建安十六年(公元211年)，益州牧刘璋派法正去迎接刘备，让刘备攻打张鲁。诸葛亮和关羽镇守荆州。刘备从葭萌回兵攻打刘璋，诸葛亮与张飞、赵云等率兵逆长江而上，分头平定各郡县，与刘备一起包围了成都。成都平定以后，刘备任诸葛亮为军师将军，兼管左将军刘备府中事。刘备外出，诸葛亮镇守成都，备足粮草和兵员。建安二十六年 (公元221年)，众臣劝刘备称帝，刘备不答应，诸葛亮劝他说： “以前吴汉、耿弇等人劝世祖刘秀即位，刘秀推辞，前后数次，耿纯进言说‘天下英雄十分仰慕你，希望有所依靠。如果不接纳大家的建议，士大夫们都要各自回去另找主人，便没有办法使人再跟从您。’刘秀深感耿纯的话恳切深刻，就答应了人们的请求。现在曹操篡夺汉朝江山，天下无主，大王您是刘氏后裔，继世而起，现在登基即位，是很适当的。士大夫们跟随大王长期辛勤劳苦，也如耿纯所说的想建立一点功勋。”刘备于是登帝位，封诸葛亮为丞相，说：“我遇上家室不幸，继承帝业，兢兢业业，不敢安居，想让百姓平安，恐怕不能使他们安宁。丞相诸葛亮是全部知道我的心意的，你辅佐我不要懈怠，要补救我的过失。帮助我重新昭示汉室的光辉，用以普照天下。你要勉励啊!”诸葛亮以丞相之职兼录尚书事，授予他符节。张飞去世后，兼任司隶校尉。