黄武元年(公元222年)，刘备率领大军攻打西边的国界，孙权任命陆逊为大都督、假节，督率朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等五万人抵御。刘备从巫峡、建平连营到夷陵县界，设立了几十个营寨，用金钱、织锦、封爵和各种赏赐引诱这一带的蛮夷，任用将军冯习做主将，张南作先锋，辅匡、赵融、廖淳、傅肜等各为别将，先派吴班带领几千人在平地立营，想以此挑动吴军出战。众将都主张进攻，陆逊说： “这当中必定有诈，且看看再说。”刘备知道他的计策行不通，便带了八千伏兵，从山谷中出来。陆逊说： “我之所以不让各位进攻吴班，是因为揣测其中定有诡诈。”陆逊上疏说：“夷陵是个要害之地，是国家的险要关口，虽说容易取得，但也容易失掉。一旦失去，不但损失了一个郡的地方，而且整个荆州都值得忧虑。现在我们争夺此地，一定要保证成功。刘备违背天理，不守老巢，却敢自己来送死。臣果然没有才能，但仰仗您的神威，以顺讨逆，打败敌人，就在近日。回顾刘备前后用兵情况，败多胜少，由此推论，不足为忧。臣起初担心他水陆并进，现在他却放弃水军，只用步卒，处处结营，看他的布置，必定没有其他变故。谨望您高枕无忧，不必挂念。”众将领说：“进攻刘备应在当初，如今竟让他深入五六百里，双方相持达七八月，他已在各要险处牢固把守，现在攻击他对我军必定不利。”陆逊说：“刘备是个狡猾的敌人，经历的事情多，他的军队刚刚集结时，思虑专精，是不可冒犯的。如今驻扎已久，没捞到我们的好处，战士疲劳，心情沮丧，无计可施，夹击此敌，正在今日。”于是先攻一下军营，没有得胜。众将领都说：“白拿士兵去送死罢了。”陆逊说：“我已掌握击破他们的方法。”便命令部下各持一把茅草，用火攻拔取蜀营。待到这种阵势形成，就率领所有各军同时进攻，斩张南、冯习和胡王沙摩柯等人首级，攻破蜀军四十几座营寨。刘备部将杜路、刘宁等走投无路，请求投降。刘备登上马鞍山，周围布置军队防守。陆逊督促诸军四面逼攻，蜀军土崩瓦解，死者上万。刘备趁夜逃跑，驿站的人员将溃兵丢下的铙、铠甲担到隘口焚烧，以阻挡吴国的追兵，刘备才得以逃入白帝城。蜀军的船只器械，水、步兵的军需物资，一下子损失殆尽，尸骸漂流而下，塞满了江面。刘备非常羞愧愤恨，说：“我竟被陆逊挫败、侮辱，难道不是天意吗?”

起初，孙桓分兵到夷道讨伐刘备的前锋，被刘备的军队包围，向陆逊求救。陆逊说： “还不能去救他。”众将领说： “孙安东是孙权的同族，知道他被围困，怎能不去援救呢?”陆逊说：“安东深得将士爱戴，城池牢固，粮草充足，不必担忧，等我的计策得以实施，即使不去救他，他也自然会解围。”待到谋略充分施行，刘备的部队果然奔逃溃散。孙桓后来见到陆逊，说： “先前我的确怨你不来相救，直到今天，才知你调度有方啊!”

当抵御刘备时，将军们有的是孙策的旧将，有的是皇亲国戚，各有所恃，骄傲自负，不服从陆逊的指挥。陆逊手抚剑柄说： “刘备是天下闻名的人，连曹操也畏忌他，如今侵入我们边境，这是一个强劲的对手。各位都蒙受国家的恩德，应该和睦相处，共同消灭这个敌人，对上报答所受的恩典和重任，你们却不服指挥，不应该呀。我虽是个书生，但却是受主上的任命。主上之所以委屈你们，让你们听我指挥，是因为我还有点滴长处，能够忍辱负责的缘故。各人有自己的责任，怎么可以推辞! 军令有规定，不可违犯啊。”待到打败刘备，计策大多出自陆逊，众将才心服了。孙权听到这种情况，说： “你为什么当初不向我报告众将违抗指挥的事呢?”陆逊回答说： “我所受的恩德深重，担负的责任超过了我的才能。再说这些将领们有的可以充任心腹，有的能够充当战将，有的是有功之臣，都是主上应当与他们共同奠定大业的人。臣虽然才劣性懦，但私下仰慕蔺相如，寇恂对人的谦恭忍让精神，以完成国家的大事。”孙权大笑，称赞他做得对，加任他为辅国将军，兼任荆州牧，就地改封他为江陵侯。

另外，刘备住进白帝城后，徐盛、潘璋、宋谦等都竞相上表说刘备必定可以擒获，请求再次进攻。孙权为这事问陆逊，陆逊和朱然、骆统认为，曹丕大量调集军队，外表假托帮助吴国征讨刘备，实际上包藏祸心，慎重决定立即回军。不久，魏军果然出动，吴国三面受敌。