后来关羽征讨樊城，留下兵将守护公安、南郡。吕蒙上书说：“关羽征讨樊城而留下很多守兵，必定是害怕我袭击他的后方。我时常有病，请求分出一部分士兵返回建业，以治病为名。关羽听说此事，必定会撤除守兵，全部开赴襄阳。我大军沿江昼夜奔驰而上，袭击他的空虚，那就可以攻下南郡，而擒获关羽。”吕蒙便声称病重，孙权就公开下达文告把吕蒙召回，和他暗中商量计策。关羽果然相信了，逐渐撤除守兵，全部赶赴樊城。曹魏派于禁来救樊城，关羽将于禁等人全部擒获，得到许多人马，借口粮食缺乏，擅自取用湘关的粮米。孙权听说此事，就开始发兵，由吕蒙率领先遣部队在前。吕蒙到了寻阳，将精兵全部埋伏在大船中，让人穿着白衣摇橹，作商人打扮，昼夜兼程，到关羽所设置的江边瞭望所，将哨兵全部擒获，捆绑起来，因此关羽得不到消息。吕蒙便到了南郡，士仁、麋芳全部投降。吕蒙进据城内，将关羽及将士的家属全部俘获，吕蒙都进行安抚慰问，下令军中不许干扰民家，不许索取财物。吕蒙部下有一士兵，是汝南人，拿了民家一个斗笠覆盖官家的铠甲，铠甲虽是公物，吕蒙还是认为犯了军令，不能因为是同乡人而废弃法律，于是挥泪斩了他。为此，军中震惊恐惧，道路上有丢弃的东西，都没有人敢据为己有。吕蒙早晚都派人去慰问救济老人，问他们缺少什么，给患病的人看病发药，赐给饥寒的人衣服粮食。关羽府库中所藏珍宝，全部封存以等待孙权的到来。关羽回军途中，多次派人到吕蒙这里来探问，吕蒙总是厚待他的使者，让他周游城中，挨家挨户去表示问候。家属中也有人亲笔写信，托使者带回去，表示在此确实安好。关羽派的人回去以后，将士们私下互相问讯，都知道家中平安，受到的待遇还超过平时，所以关羽的官兵没有斗志。不久以后，孙权来了，关羽自知势孤力穷，就逃跑到麦城去，往西到了漳乡，部下都抛弃关羽而投降了。孙权派朱然、潘璋从小路拦截，关羽父子很快被擒获，荆州便平定了。