曹操征伐荆州时，刘备投奔了孙吴。评论此事的人认为孙权一定要杀刘备，程昱推测道：“孙权刚刚即位，并不为人们所畏惧。曹公天下无敌，刚刚夺取荆州，威震江南，孙权虽有谋略，但不能独挡。刘备素有英名，关羽、张飞皆有万夫不挡之勇，孙权一定会帮助刘备以抵御我们的进攻，形势迫使我们很难解除联合。刘备得到帮助后羽翼丰满，孙权也无法杀他了。”孙权果然给刘备兵力，以抵御曹操，以后中原地区逐渐平定，曹操轻轻拍着程昱的后背说：“兖州失败后，要是不听你的，我怎么会有今天的成功。”同乡人敬献牛酒聚会庆贺，程昱说：“知足的人不会被羞辱的，我可以引退了。”于是自动上表，交还兵权，闭门不出。