建武十年(34),光武帝刘秀消灭割据今甘肃一带隗嚣的势力,接着便把进攻矛头指向割据益州的公孙述。公孙述屡战屡败,为阻止汉军进攻,他先后派人暗杀了汉军主帅来歙和岑彭。在这种情况下,光武帝以吴汉为大将,讨伐公孙述。建武十一年(35)十二月,吴汉率军三万从夷陵(今湖北宜昌东南)沿长江逆流而上。次年正月,攻克广都(今四川成都东)。七月,光武帝告诫吴汉说:“公孙述虽然屡遭失败,但在成都还有十万军队,不可轻视。你应该坚守广都,等待公孙述派兵进攻,千万不要主动去进攻他。公孙述如果不敢来,你可推进营寨去逼近他,待其疲惫时,才能发动进攻。”但是吴汉觉得战事顺利,成都指日可下,就没有听从光武帝的命令。他率步兵、骑兵二十万人进逼成都,在距城十余里的锦江北安营,同时架设浮桥,令副将刘尚率军万余人在江南安营,两营相距二十余里。光武帝闻讯后大惊,责备吴汉说:“我已经对你千叮万嘱,你怎么遇事还如此慌乱!你既轻敌深入,又与刘尚分别安营,如果发生紧急情况,怎么互相接应?敌人如果出兵牵制你,而以大部队进攻刘尚,刘尚被击败,你也就跟着失败。现在幸亏没有发生危急情况,你要迅速率军返回成都。”九月,诏书还未到达吴汉军中时,公孙述已派大将谢丰、袁吉率军十万,分为二十余营进攻吴汉,又派一万余人进攻刘尚,使其不能互相救应。吴汉率军激战一天,兵败退回营寨,被谢丰团团包围。吴汉召集诸将勉励说:“我和你们历经艰难险阻,转战千里,才深入敌军腹地,到达敌人城下,现在与刘尚两处被围,互相不能接应,其祸患难以估量。我打算秘密突围到江南去靠拢刘尚,合力抗敌。如果大家能同心合力,人自为战,大功可成;如果不是这样,必然会失败,成败在此一举。”诸将都表示赞同。于是吴汉改善士兵伙食,备齐马匹粮草,关闭营寨,三天不出战,做好了转移的各项准备。为了迷惑敌人,又在营寨遍插旗帜,使烟火不断。第三天夜里,吴汉率军悄悄地出营与刘尚会合,谢丰等一点也没发觉。天亮后,谢丰派一部分兵力阻击江北的汉军,亲自率军进攻江南的汉军。但此时江北已是空营,吴汉以全部兵力迎战,从早晨一直激战到黄昏,大败敌军,斩杀谢丰、袁吉。战后,吴汉率军回到广都,留下刘尚防御公孙述。他把事情经过如实报告了光武帝,并深深责备自己。光武帝答复说:“你回兵广都,留下刘尚防御公孙述,非常合适,公孙述决不敢忽视刘尚而进攻你。如果他进攻刘尚,你从广都率步骑兵行五十里奔赴增援。你赶到时,正是公孙述军疲惫的时候,肯定能打败他。”从此,吴汉与公孙述转战广都、成都之间,八战八胜,兵临成都城下。十一月,攻占成都,斩杀公孙述,完成了全国统一。(《后汉书·吴汉传》)